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AMPK作为调控能量稳态的重要激酶，是真核生物细胞和有机体代谢的中心调节剂之一，负责监管细胞的能力输入和输出，维持细胞生理活动的平稳运转。同时，AMPK也是一个参与多种信号传导通路的关键蛋白。
AMPK可以阻止肿瘤快速增殖的新陈代谢，以及恢复糖尿病患者肝脏和其他组织的正常功能，因此，AMPK是疾病研究中的热点，每年与其相关的研究论文都在千篇以上。接下来，我们将通过分析一些文章图片，来概括论述一下AMPK及其相关信号通路功能和研究进展。
AMPK的结构
AMPK三维立体图
来自“AMPK: a nutrient and energy sensorthat maintains energy homeostasis”
目前还没有完整的AMPK异源三聚体的结构，但各结构域的结构已通过X射线晶体学确定。如上图，结晶结构主要为β-亚基的羧基末端结构域（β-CTD）、α-亚基（α-CTD）的C末端结构域以及γ-亚基的CBS结构域。
AMPK的常规激酶结构域在α-亚基的N末端，紧接着是自身抑制结构域（AID）。在AID之后有延伸的“linker peptide”（图中红色部分），将AID连接至α-亚基羧基末端结构域（α-CTD）。
AMPK的β-亚基含有碳水化合物结合模块（CBM）可能用于AMPK与糖原合成酶等靶点结合，这一功能还不确定。β-亚基C-末端结构域（β-CTD）与α-CTD和γ-亚基相互作用，从而形成复合物的核心。
AMPK的γ-亚基含有四个串联重复的CBS（CBS1-CBS4）。这些串联重复发生在少数其他蛋白质（如胱硫醚β-合酶）中，通常仅作为两个重复组装形成Bateman结构域，在重复之间的裂缝中具有配体结合位点。CBS中心包含四个潜在的配体结合位点。
AMPK结构示意图
来自“AMPK: a nutrient and energy sensorthat maintains energy homeostasis”
虽然还没有AMPK异源三聚体的完整结构图，但是研究人员利用分子生物学技术绘制了结构示意图，用来解释AMPK的生理功能。
AMPK结构与激活机制
来自“AMPK: guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”
当上游激酶CAMKK2被细胞内钙离子激活，LKB1与STRAD和MO25组成异源三聚体时，AMPK机制激活。导致AMPK活化的因素有氧气应激、葡萄糖饥饿、运动以及线粒体毒物等，激活AMPK的药物主要为小分子变构激活剂（左侧）和AMP仿制药AICAR。AMPK活化的作用就是促进分解代谢以减少合成代谢的过程，也就是减少ATP消耗，增加ATP合成的过程，维持能量平衡。
AMPK的功能
AMPK活化对细胞代谢的影响
来自“AMPK: guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”
如图所示，AMPK一旦激活，主要调控在哺乳动物的四大类代谢：蛋白质代谢、脂质代谢、糖类代谢以及自噬和线粒体稳态，几乎包含生命体的整个生理代谢活动。
AMPK与自噬
自噬生理过程
来自“AMPK: guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”
自噬主要功能是降解过大的细胞结构（如泛素-蛋白酶体系），并通过重复利用氨基酸来维持细胞功能，使细胞在饥饿条件下存活。自噬主要通过必需基因-ATD调控。在自噬起始后，ULK1磷酸化并激活由VPS34、VPS15、ATG14L和Beclin1组成的PI3K复合物。该复合物在新生的自噬体膜上产生磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P），形成含有ATG9的吞噬膜。ATG9是唯一的跨膜ATG蛋白。其先前通过ATG4、ATG7和ATG3（LC3I）的作用活化，产生LC3II。LC3II用作自噬的标记物以显现自噬体并定量细胞中的自噬，但它也允许自噬受体如SQSTM1、NDP52、NBR1和OPTN的结合。随后，自噬体成熟并与溶酶体融合，溶酶体是由VPS34、VPS15、Beclin1和UVRAG组成的复合物介导的过程，以诱导溶酶体酶降解目的细胞。
AMPK调节自噬的详细机制
来自“AMPK: guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”
AMPK激活后，使TSC2和RAPTOR磷酸化，从而导致mTOR复合物1（mTORC1）的下调。mTORC1复合物由mTOR、RAPTOR、mLST8、DEPTOR和PRAS40组成。AMPK激活也会磷酸化ULK1，促进其活性，激活自噬过程。
AMPK作为线粒体的“Cash for Clunkers”
来自“The AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway coordinates cell growth, autophagy, & metabolism”
活化的AMPK通过ULK1激活线粒体自噬过程，同时通过PGC-1a转录调控新的线粒体产生。AMPK的这种双重调控过程可以用新的功能性线粒体替换缺陷性的线粒体，实现线粒体的“净化作用”，在许多生理及病理中起到关键作用。
AMPK信号通路
AMPK信号通路
来自“The AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway coordinates cell growth, autophagy, & metabolism”
由于各种生理应激或药理学诱导物的作用，使细胞中的AMP和ADP水平升高时，AMPK被激活。LKB1是响应AMP增加而激活它的上游激酶，而CAMKK2响应钙增加而激活AMPK。活化的AMPK直接磷酸化许多基质以急剧影响代谢和生长，以及磷酸化许多介导长期代谢重编程的转录调节因子。红色标记分子除了作为AMPK的底物外，还可作为体内其他AMPK家族成员（SIK1、SIK2、MARKs、SADs）的底物。
AMPK信号通路与mTOR通路存在交叉
来自“The AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway coordinates cell growth, autophagy, & metabolism”
在营养缺乏的情况下，AMPK是抑制细胞生长的代谢检查点。这一机制是通过抑制mTORC1通路实现的。AMPK可以直接磷酸化Raptor，阻断mTORC1激酶复合物磷酸化其底物的能力。当然mTOR还参与细胞自噬过程。
LKB1是AMPK的上游激酶，是Peutz-Jeghers综合征（PJS）中突变的肿瘤抑制基因，也是散发性肺癌和宫颈癌的重要部分。PJS患者与遗传有缺陷的PTEN或TSC肿瘤抑制因子的患者具有许多相同临床特征，已经发现通过致癌Ras和PI3K途径对AMPK通路的广泛交叉调节，
将mTORC1作为药物靶点。
AMPK信号通路与NFκB通路相互作用
来自“AMPK in Lymphocyte Metabolism and Function”
AMPK信号通路与免疫衰老炎症有关。在年轻细胞中，AMPK表达量高，促进SIRT1、FOXO、PGC1α和p53等因子活性，进而抑制NFκB活性。AMPK保护细胞免受线粒体功能障碍，抑制内质网和氧化应激，而内质网和氧化应激是NFκB信号传导的有效诱导剂。在细胞老化后，AMPK活性降低，从而增强NFκB信号传导。
根据以上的内容，汇聚更多的信息，我们绘制了一份如下的AMPK信号通路图：
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